我国多数肝癌患者确诊时已属于局部晚期，尤其合并大血管侵犯的肝细胞癌，既往主要依靠系统药物治疗。药物治疗有效之后，到底还要不要开刀，一直是全球肝癌领域悬而未决的重大临床难题。近日，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士、孙惠川教授团队牵头、全国24家中心共同完成的TALENTOP Ⅲ期随机对照研究正式发表于《柳叶刀》，首次用高级别循证证据回答这一关键问题，为局部晚期肝癌转化治疗开辟了全新路径。
临床困境：系统治疗有效后，要不要冒险做手术？
肝细胞癌是全球第六高发恶性肿瘤，也是癌症死亡的第三大原因。对于合并大血管侵犯、无肝外转移的局部晚期肝细胞癌，以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为代表的靶向药物联合免疫药物方案，是一线标准治疗手段。
但现实临床痛点十分突出：单纯依靠系统治疗，完全缓解的比例很低，多数患者仅能实现肿瘤部分缓解或者疾病稳定，体内仍残留肿瘤病灶。一旦疾病发生进展，后续有效的二线治疗手段十分有限，患者生存面临严峻挑战。
在临床实践中，不少患者经靶向药物联合免疫药物转化治疗后肿瘤缩小，具备了手术条件。回顾性研究提示，部分患者接受手术切除后可获得不错的预后，但一直缺乏高质量随机对照研究证据支撑。临床上始终存在巨大争议：药物治疗已经起效，是继续维持药物治疗，还是选择肝癌手术切除病灶？手术究竟能不能带来实实在在的生存获益，同时又要承担手术带来的创伤与并发症风险，全世界肝胆肿瘤医生都缺少明确答案。
TALENTOP研究正是瞄准这一临床痛点开展，这也是全球第一项针对该临床场景开展的多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床试验（注册号NCT04649489），试图给临床决策提供高级别证据。
TALENTOP研究设计：头对头对比两种治疗策略
该研究入组对象为既往未接受抗肿瘤治疗、合并大血管侵犯、无肝外转移的肝细胞癌患者，肝功能Child-Pugh A级，ECOG评分0至1分。
诱导治疗阶段：所有受试者先接受3周期阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，再追加1周期阿替利珠单抗单药治疗。完成诱导治疗后，经独立影像评估达到部分缓解或疾病稳定、并且多学科评估判定具备手术切除条件的患者，按照1比1进行随机分组。
手术组：接受肝切除术，术后4至6周重启阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗维持治疗，维持治疗共12个月。维持治疗组：持续使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，直至出现疾病进展、临床获益消失或者不可耐受毒性。
研究主要终点为独立评审委员会评估的至治疗失败时间（TTF），定义为随机后首次出现局部复发、疾病进展、肝外转移或者死亡的时间，统一衡量两种治疗模式的抗肿瘤疗效；次要终点包含总生存期、安全性、亚组疗效等指标。
2021年4月至2024年7月，全国24家中心共筛选627例患者，489例进入诱导治疗阶段。最终一共201例患者成功完成随机分组：手术组101例，维持治疗组100例。值得注意，诱导治疗之后，约41%的患者能够达到疗效标准并且具备手术机会，其余患者因肿瘤进展、不良反应、拒绝手术等原因未能进入随机阶段。
核心结果：手术显著延长至治疗失败时间
数据截止时，中位随访时间18.4个月，研究成功达到主要终点。
主要终点TTF方面：手术组中位至治疗失败时间20.4个月，维持治疗组仅11.8个月，风险比HR=0.60（95%CI：0.39-0.91，P=0.015）。这意味着在系统治疗起效之后追加外科手术，能够把治疗失败风险降低40%，显著推迟肿瘤复发、进展以及死亡的发生时间。
亚组分析显示：绝大多数预设亚组均可以观察到手术带来的获益，无论肿瘤缩小幅度、ECOG评分、门静脉癌栓分型还是AFP水平，大部分人群均能从手术切除中获益，结果稳定性良好。
总生存（OS）方面：目前总生存数据尚不成熟，随访还在持续开展。从现有数据看，手术组展现出生存获益趋势，HR=0.67（95%CI：0.35-1.29）；12、18、24个月总生存率，手术组分别为86%、86%、83%，维持治疗组为91%、78%、67%，可以看到长期生存曲线两组逐渐拉开差距，最终生存获益仍有待后续完整随访公布。
在完成手术的83例患者中，R0完整切除率高达93%，28%的患者实现病理完全缓解，也就是手术标本中已经找不到存活肿瘤细胞，这也解释了手术能够带来显著肿瘤控制优势的病理基础。82%的患者实施开放手术，18%完成腹腔镜肝切除，中位手术时间211分钟，术后中位住院时间10天，手术整体技术可行。
安全性解读：获益与风险并存，多学科评估必不可少
疗效取得阳性结果的同时，手术带来的额外安全风险同样需要高度重视。安全性分析集当中，手术组3至4级治疗相关不良反应发生率为39%，维持治疗组为21%；手术组严重治疗相关不良反应发生率为23%，显著高于维持治疗组的7%。最常见的3至4级不良反应包括转氨酶升高、血小板下降、蛋白尿等。手术组出现2例治疗相关死亡，分别与肝功能异常、肝衰竭相关，提示围手术期风险客观存在。
手术相关不良事件发生率为35%，Clavien-Dindo分级3级及以上外科并发症发生率为16%。两组因为不良反应导致停药的比例均为25%，并没有明显差异。
这一结果提示：转化之后的手术不是人人都适合。靶向药物、免疫药物治疗之后实施肝切除，会叠加手术创伤与药物带来的肝脏毒性，围手术期并发症风险上升。必须严格筛选患者，依靠多学科MDT团队综合评估肝功能储备、剩余肝体积、体力状态、肿瘤缓解程度，谨慎把握手术时机，规避高危人群，保障手术安全。
研究的临床启示
TALENTOP是全球首个证实，对于伴大血管侵犯的局部晚期肝癌，靶免治疗有效后，肝切除联合术后维持治疗优于单纯持续靶免维持治疗的Ⅲ期随机对照研究，为肝癌转化治疗增添里程碑式证据，也为临床带来三点重要启示。
第一，局部晚期肝癌接受系统治疗后，一旦达到部分缓解或疾病稳定，不能只一味持续药物治疗，必须常规开展多学科评估，判断是否具备手术切除机会，有机会通过手术实现潜在根治可能。
第二，即便完成手术切除，术后仍然需要继续维持靶向药物、免疫药物治疗12个月，巩固手术疗效，清除体内潜在微小残留病灶。
第三，该方案并非适用于所有患者，手术伴随更高的重度不良反应风险，必须严格把控手术适应症，不能盲目追求手术。
结语：中国智慧，全球启示
TALENTOP研究由中国24家中心协同完成，入组患者以乙肝相关肝癌为主，这既反映了中国肝癌的流行病学特征，也为全球占比过半的乙肝相关肝癌患者提供了直接证据。
当然，研究也存在一定局限：总生存数据尚不成熟，患者生活质量未纳入评估，且入组人群相对年轻、肝功能储备较好，对于高龄或合并症较多的患者，转化切除的获益风险比仍需进一步验证。未来，探索最佳手术时机、优化术后辅助治疗策略，将是该领域的重要课题。
但无论如何，TALENTOP已经打开了一扇门。它告诉我们：晚期肝癌并非手术的绝对禁区，关键在于精准筛选、规范操作和多学科协作。对于那些在系统治疗中应答良好的患者，一把手术刀，或许真能切出更长的生存期。
关键信息速览：研究名称为TALENTOP，多中心、随机、开放标签、Ⅲ期临床试验，注册号NCT04649489；发表于《柳叶刀》（Lancet），2026年8月；由复旦大学附属中山医院樊嘉院士、孙惠川教授团队牵头，全国24家中心共同完成。
